Am 25.08.2024 sind die neuen, strengeren Anforderungen des Annex 1, der die Herstellung steriler Arzneimittel regelt, für die Lyophilisation in Kraft getreten. Diese zielen darauf ab, das Risiko mikrobieller und partikulärer Kontaminationen während der sensiblen Phase zwischen dem Befüllen der Behältnisse für die Lyophilisation und dem Abschluss des Prozesses zu minimieren.

Im Folgenden werden die wesentlichen Punkte zusammengefasst:

Systemdesign und Kontrolle

Das Design des gesamten Lyophilisationssystems muss darauf ausgerichtet sein, das Kontaminationsrisiko so gering wie möglich zu halten. Dazu gehört insbesondere die Gestaltung der Transfer- und Lade-/Entladebereiche. Diese sollten so konzipiert sein, dass der Eingriff durch das Personal minimiert wird. Der Grundgedanke dabei ist, dass jeder Eingriff ein potenzielles Risiko für Kontamination darstellt.

Validierung der Sterilisation und Haltezeiten des Lyophilisators Die Sterilisation des Lyophilisators ist ein zentraler Aspekt zur Gewährleistung der Produktsicherheit. Die neuen Anforderungen betonen die Notwendigkeit einer gründlichen Validierung des Sterilisationsprozesses, einschließlich der Bestimmung angemessener Haltezeiten. Die Validierung muss sicherstellen, dass alle Teile des Lyophilisators, die mit dem Produkt in Berührung kommen, effektiv sterilisiert werden und die Sterilität bis zum Abschluss des Prozesses aufrechterhalten bleibt.

Risikobasierte Häufigkeit der Sterilisation

Die Frequenz der Sterilisation des Lyophilisators sollte auf einer Risikobewertung basieren. Dies bedeutet, dass die Sterilisation nicht nur nach festgelegten Intervallen, sondern auch unter Berücksichtigung der spezifischen Risikofaktoren des Produktionsprozesses erfolgen sollte. Diese risikobasierte Herangehensweise erlaubt eine flexible und an den tatsächlichen Bedarf angepasste Sterilisation.

Integrität des Lyophilisators

Die Integrität des Lyophilisators muss während des gesamten Prozesses sichergestellt sein. Dazu gehört die Aufrechterhaltung eines sterilen Zustands sowie die Vermeidung jeglicher Leckagen oder anderer Schwachstellen, die zu einer Kontamination führen könnten. Die Überprüfung der Integrität sollte regelmäßig erfolgen und Teil des Validierungsprozesses sein.

Luftströmung

Ein weiteres kritisches Element ist die Kontrolle der Luftströmungen in den Bereichen, in denen sich offenes Produkt befindet. Luftströmungen sollten so gestaltet sein, dass sie das Risiko einer Kontamination durch partikuläre oder mikrobiologische Quellen minimieren. Dies umfasst auch die Überwachung und Validierung der Luftströmungen, insbesondere in den Transfer- und Lade-/Entladebereichen.

Beladung/Entladung

Die Beladung und Entladung des Lyophilisators stellt eine weitere potenzielle Quelle für Kontaminationen dar. Daher müssen klare und validierte Prozessabläufe festgelegt werden. Der Transfer von Behältnissen mit lose aufgesetzten Stopfen, die Entladung von Vials oder Flaschen mit eingedrücktem Stopfen sowie die Verwendung steriler Utensilien für diese Vorgänge müssen strikt kontrolliert werden. Es ist entscheidend, dass Transfersysteme die erforderliche Reinheitsklasse gewährleisten, um Kontaminationen von nicht vollständig verschlossenen Behältnissen zu verhindern.

Schlussfolgerung

Die neuen Anforderungen des Annex 1 betonen die Notwendigkeit eines umfassenden Kontaminationsschutzes während der Lyophilisation. Durch sorgfältiges Systemdesign, umfassende Validierung, risikobasierte Festlegung der Sterilisationsfrequenz, Sicherstellung der Systemintegrität, kontrollierte Luftströmungen und sorgfältig durchgeführte Beladungs- und Entladungsprozesse kann die Produktsicherheit erheblich gesteigert werden. Jede Maßnahme sollte im Einklang mit der Contamination Control Strategy (CCS) des Standorts stehen, um sicherzustellen, dass alle potenziellen Risiken minimiert werden.

Verfasst von Dr. Gabriele Wanninger, Seniorberaterin und leitende Auditorin bei PharmaKorell.

Frau Dr. Wanninger ist approbierte Apothekerin und arbeitete über 25 Jahre in der staatlichen Arzneimittelüberwachung als GMP-, GDP- und GCP-Inspektorin, zuletzt 16 Jahre als Leiterin des Inspektorats an der Regierung von Oberbayern. Sie verfügt über umfangreiche Erfahrung in regulatorischen Angelegenheiten des Arzneimittel- und Medizinprodukterechts sowie bei der Durchführung von Drittlandinspektionen, auch im Auftrag der EMA.

Sie war Mitglied in mehreren Expertenfachgruppen der ZLG und wirkte an internationalen Verfahren der Europäischen Kommission mit. Darüber hinaus hat Frau Dr. Wanninger an mehreren pharmazeutischen Projekten der gtz/giz und der PTB in Asien und Afrika teilgenommen.

Seit Februar 2023 ist Frau Dr. Wanninger als Seniorberaterin und Leitende Auditorin bei PharmaKorell beschäftigt.